La lattoferrina: una potente difesa antivirale

Studi recenti hanno dimostrato che i componenti delle secrezioni umane (appartenenti all’immunità innata) sono elementi chiave delle difese contro le infezioni virali.1–3

Recentemente è stato evidenziato un crescente interesse sul possibile ruolo preventivo e curativo della lattoferrina,4 una glicoproteina prodotta dalle ghiandole esocrine (sono quelle che versano il loro secreto all’esterno del corpo o in cavità comunicanti con l’esterno).1,5,6 Infatti, la lattoferrina è presente in diverse secrezioni umane come colostro e successivo latte materno, saliva, lacrime, secrezioni nasali e bronchiali, fluidi gastrointestinali, ma anche nei linfociti neutrofili coinvolti nelle risposte immunitarie dell’organismo (specialmente quelli presenti nei siti di infezione e di infiammazione).7

La lattoferrina, pertanto, fa parte dell’immunità aspecifica svolgendo un ruolo cruciale contro le infezioni virali, esercitando inoltre degli effetti antinfiammatori su diverse superfici mucose del nostro organismo e regolando il metabolismo del ferro.1,2

Numerosi studi scientifici hanno dimostrato che la lattoferrina può essere utile in molte infezioni virali e in particolare nei confronti dei seguenti virus:8,9

  • Adenoviridae (adenovirus),
  • Caliciviridae (norovirus o virus del vomito invernale),
  • Coronaviridae (virus della SARS-Cov-2),10
  • Flaviviridae (virus dell’epatite C, virus dell’encefalite giapponese),
  • Hepadnaviridae (virus dell’epatite B),
  • Herpersviridae (Citomegalovirus, Epstein Barr virus ed Herpes virus),
  • Orthomyxoviridae (virus dell’influenza A),
  • Papillomaviridae (papillomavirus umano),
  • Paramixoviridae (virus parainfluenzale),
  • Picornaviridae (poliovirus, enterovirus 71, echovirirus 6),
  • Pneumoviridae (virus respiratorio sinciziale),
  • Reoviridae (rotavirus),
  • Retroviridae (virus dell’immunodeficienza umana).

Attività antivirale della Lattoferrina

La lattoferrina svolge la sua attività antivirale attraverso 3 meccanismi specifici correlati tra loro:

  1. si lega a molecole anioniche (cioè dotate di carica negativa: un esempio sono i proteoglicani) presenti sulle superfici cellulari e protegge l’ospi­te contro l’adesione e l’ingresso virale,11 ma anche batterico;
  2. entra nelle cellule, viene trasportata nel nucleo12,13 e in questo modo svolge un’attività genetica di tipo antinfiammatorio e immunomodulante;14–16
  3. attraverso l’effetto antinfiammatorio, modula l’omeostasi del ferro perturbata dalle infezioni virali e dai processi infiammatori3 chelando il ferro e sottraendolo ai virus9 (il ferro è necessario per al replicazione virale).

1- Impedisce ai virus di legarsi alle cellule

Per quanto riguarda il primo meccanismo antivirale dell’elenco suddetto, la lattoferrina ostacola l’ingresso dei virus nelle cellule ospiti attraverso il suo legame competitivo con i recettori della superficie cellulare, principalmente composti a carica negativa come i proteoglicani (HSPG).17–22

Effettivamente, studiando il virus della SARS, Lang et al. hanno scoperto che la lattoferrina è in grado di bloccare il legame della proteina virale “spike” alle cellule ospiti, indicando che esercita la sua funzione inibitoria nella fase di attacco virale.7

Infatti, per poter entrare nelle cellule, questi virus devono attaccarsi con la loro proteina “spike” ai recettori cellulari ACE2 ad alta affinità (viral surfing) che sono posti accanto ad un recettore costituito da proteoglicani di eparan-solfato (HSPG: sono macromolecole ampiamente distribuite sulle superfici cellulari che fungono da sito di attacco preliminare per i virus SARS-CoV-1, ma anche per il virus SARS-CoV-2). Dopo l’attacco ai recettori HSPG, questi trasferiscono le particelle virali ai recettori ACE2 permettendo l’ingresso del virus nelle cellule ospiti.23

È interessante notare che il recettore ACE2 è presente sulla superficie delle nostre cellule nasali, polmonari, cardiache, renali, intestinali e del­l’en­do­te­lio vascolare (questi sono proprio i siti dei tessuti dove il coronavirus produce più danni).24 Tra l’altro, le cellule epiteliali nasali mostrano la più alta espressione tra tutte le cellule studiate nell’albero respiratorio.25

In questo attacco virale alle nostre cellule, la lattoferrina (così come sembra fare anche l’anticoagulante eparina,23 che per vari motivi viene usato nella terapia del CoVID-19), grazie alla sua capacità di legarsi agli HSPG, inibisce il contatto iniziale tra virus e cellule ospiti evitando così il successivo ingresso dei virus. La lattoferrina però esercita la sua attività antivirale anche attaccandosi direttamente alle particelle virali oppure oscurando i loro recettori cellulari.26,27

Pertanto, l’effetto antivirale della lattoferrina si verifica specialmente (ma non solo) nella fase iniziale dell’infezione, impedendo l’ingresso di particelle virali nelle cellule ospiti, bloccando i recettori cellulari e/o legandosi direttamente alle particelle virali.

Per questo motivo dovrebbe essere somministrata a livello preventivo o comunque nelle primissime fasi della patologia virale.

2- Attività antinfiammatoria e immunostimolante

La lattoferrina, però, è anche in grado di esercitare un’attività antivirale quando viene aggiunta nella fase post-infezione, come dimostrato nel­l’in­fe­zio­ne da Rotavirus28 e nell’infezione da HIV.29 L’efficacia nella fase post-infezione ci induce a ipotizzare che questa glicoproteina sia efficace anche nell’interferire con la fase intracellulare dell’infezione virale.

Qui entra in gioco il secondo meccanismo dell’azione antivirale della lattoferrina basato sulla sua attività antinfiammatoria, che dipende dalla capacità di entrare (per endocitosi) all’interno delle cellule ospiti e di passare nel nucleo,12 dove regola l’espressione dei geni pro-infiammatori30,31 con il risultato finale di:

  • ridurre le citochine pro-infiammatorie (per esempio IL-6, IL-10 e TNF-α),32,33
  • aumentare la risposta immunitaria aspecifica, grazie alle sue proprietà immunomodulatorie e antinfiammatorie.

In questo modo la lattoferrina può anche contrastare l’attivazione della “tempesta di citochine”, evitando così la pericolosa esacerbazione della patologia da coronavirus (Figura 1).

Figura 1 – Effetti antivirali della lattoferrina.

Sappiamo che alcune citochine (specie IL-6, IL-10 e TNF-α, che sono espressione della “tempesta di citochine”) e i livelli plasmatici di D-dimero sono stati descritti come biomarcatori correlati ad una prognosi negativa del CoVID-19,34–37 ma sappiamo anche che la lattoferrina è in grado di ridurre significativamente questi biomarcatori.26,32,33

3- Modula l’omeostasi del ferro

Il terzo meccanismo antivirale della lattoferrina riguarda invece la sua capacità di regolare il metabolismo del ferro.

Appartenendo alla famiglia delle transferrine, la lattoferrina è in grado di legare e trasportare il ferro grazie alla sua elevata affinità per questo elemento (ogni molecola di lattoferrina chela reversibilmente due atomi di ione ferrico: Fe3+). La capacità di chelare due ioni ferrici per molecola è associata all’inibizione della formazione di specie reattive dell’ossigeno e al sequestro del ferro e spiega l’attività antibatterica e antivirale della lattoferrina.8,11

Infatti, chelando il ferro, la lattoferrina limita la disponibilità di questo metallo, che è invece essenziale per la sopravvivenza e lo sviluppo di batteri e virus, acquisendo in questo modo una discreta attività antibatterica e antivirale.8,9 Va pure detto che, a differenza della transferrina che trattiene il ferro fino a un pH di circa 5,5, la lattoferrina lo trattiene fino a un pH di circa 3, favorendo il sequestro del ferro anche nei tessuti dove il pH è comunemente acido a causa del processo infiammatorio in corso.

Ulteriori attività

Sembra poi che la lattoferrina o un suo derivato svolgano anche una attività antitrombotica38 che è sicuramente utile nella prevenzione della complicazione del CoVID-19.39 Infatti, sappiamo che il CoVID-19 tende ad indurre trombocitopenia (riduzione delle piastrine plasmatiche) verosimilmente per intrappolamento dei megacariociti e ridotto rilascio in circolo delle piastrine. La lattoferrina invece riequilibra la conta piastrinica26,40 contrastando anche in questo modo il danno virale.

A tale proposito vorrei aggiungere che attualmente vengono trattati con anticoagulanti (eparina a basso peso molecolare) solo i pazienti gravi. L’esperienza clinica suggerisce invece un ruolo della lattoferrina nel prevenire l’evoluzione della malattia, migliorando la prognosi attraverso la sua azione sulla cascata coagulativa quando è utilizzata fin dalle prime fasi della malattia. Questo proprio per i suoi effetti antitrombotici di freno sulla migrazione cellulare che ottiene sia inibendo l’attivazione del plasminogeno sia regolando la fibrinolisi.41

Tutti questi dati sulla lattoferrina hanno fatto dire a Valenti e Antonini dell’Università di Napoli11 che:

“La lattoferrina è un importante mattone delle nostre mucose, efficace nel difenderci sia dagli attacchi batterici sia da quelli virali”.

Questo argomento è tratto dal mio libro “Proteggersi dalle infezioni virali“.

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Bibliografia

  1. Rosa, L., Cutone, A., Lepanto, M. S., Paesano, R. & Valenti, P. Lactoferrin: A natural glycoprotein involved in iron and inflammatory homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 18, (2017).
  2. Shimazaki, Y. & Takahashi, A. Antibacterial activity of lysozyme-binding proteins from chicken egg white. J. Microbiol. Methods 154, 19–24 (2018).
  3. Mancinelli, R. et al. Viral hepatitis and iron dysregulation: Molecular pathways and the role of lactoferrin. Molecules 25, (2020).
  4. Chang, R., Ng, T. B. & Sun, W. Z. Lactoferrin as potential preventative and adjunct treatment for COVID-19. Int. J. Antimicrob. Agents 56, 106118 (2020).
  5. Masson, P. L., Heremans, J. F. & Schonne, E. Lactoferrin, an iron-binding protein in neutrophilic leukocytes. J. Exp. Med. 130, 643–658 (1969).
  6. Actor, J., Hwang, S.-A. & Kruzel, M. Lactoferrin as a Natural Immune Modulator. Curr. Pharm. Des. 15, 1956–1973 (2009).
  7. Lang, J. et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One 6, e23710 (2011).
  8. Berlutti, F. et al. Antiviral properties of lactoferrin\-a natural immunity molecule. Molecules 16, 6992–7012 (2011).
  9. Wakabayashi, H., Oda, H., Yamauchi, K. & Abe, F. Lactoferrin for prevention of common viral infections. J. Infect. Chemother. 20, 666–671 (2014).
  10. Mirabelli, C. et al. Morphological Cell Profiling of SARS-CoV-2 Infection Identifies Drug Repurposing Candidates for COVID-19. bioRxiv  Prepr. Serv. Biol. (2020) doi:10.1101/2020.05.27.117184.
  11. Valenti, P. & Antonini, G. Lactoferrin: An important host defence against microbial and viral attack. Cell. Mol. Life Sci. 62, 2576–2587 (2005).
  12. Ashida, K., Sasaki, H., Suzuki, Y. A. & Lönnerdal, B. Cellular internalization of lactoferrin in intestinal epithelial cells. BioMetals 17, 311–315 (2004).
  13. Lepanto, M. S., Rosa, L., Paesano, R., Valenti, P. & Cutone, A. Lactoferrin in aseptic and septic inflammation. Molecules 24, (2019).
  14. Li, W. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 426, 450–454 (2003).
  15. Glowacka, I. et al. Evidence that TMPRSS2 Activates the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein for Membrane Fusion and Reduces Viral Control by the Humoral Immune Response. J. Virol. 85, 4122–4134 (2011).
  16. Kruzel, M. L., Zimecki, M. & Actor, J. K. Lactoferrin in a context of inflammation-induced pathology. Front. Immunol. 8, 1438 (2017).
  17. Marchetti, M. et al. Metal complexes of bovine lactoferrin inhibit in vitro replication of herpes simplex virus type 1 and 2. BioMetals 11, 89–94 (1998).
  18. Marchetti, M. et al. Inhibition of poliovirus type 1 infection by iron-, manganese and zinc saturated lactoferrin. Med. Microbiol. Immunol. 187, 199–204 (1999).
  19. Siciliano, R. et al. Bovine lactoferrin peptidic fragments involved in inhibition of herpes simplex virus type 1 infection. Biochem. Biophys. Res. Commun. 264, 19–23 (1999).
  20. Superti, F. et al. Involvement of bovine lactoferrin metal saturation, sialic acid and protein fragments in the inhibition of rotavirus infection. Biochim. Biophys. Acta – Gen. Subj. 1528, 107–115 (2001).
  21. Marchetti, M. et al. Lactoferrin inhibits herpes simplex virus type 1 adsorption to Vero cells. Antiviral Res. 29, 221–231 (1996).
  22. El Yazidi-Belkoura, I. et al. The binding of lactoferrin to glycosaminoglycans on enterocyte-like HT29-18-C1 cells is mediated through basic residues located in the N-terminus. Biochim. Biophys. Acta – Gen. Subj. 1568, 197–204 (2001).
  23. Clausen, T. M. et al. SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. Cell 183, 1043-1057.e15 (2020).
  24. Lu, R. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565–574 (2020).
  25. Qi, F., Qian, S., Zhang, S. & Zhang, Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 526, 135–140 (2020).
  26. Campione, E. et al. Pleiotropic effect of Lactoferrin in the prevention and treatment of COVID-19 infection:randomized clinical trial, in vitro and in silico preliminary evidences. bioRxiv 2020.08.11.244996 (2020) doi:10.1101/2020.08.11.244996.
  27. Campione, E. et al. Lactoferrin as protective natural barrier of respiratory and intestinal mucosa against coronavirus infection and inflammation. Int. J. Mol. Sci. 21, 1–14 (2020).
  28. Superti, F., Ammendolia, M. G., Valenti, P. & Seganti, L. Antirotaviral activity of milk proteins: Lactoferrin prevents rotavirus infection in the enterocyte like cell line HT-29. Med. Microbiol. Immunol. 186, 83–91 (1997).
  29. Puddu, P. et al. Antiviral effect of bovine lactoferrin saturated with metal ions on early steps of human immunodeficiency virus type 1 infection. Int. J. Biochem. Cell Biol. 30, 1055–1063 (1998).
  30. Suzuki, Y. A., Wong, H., Ashida, K. Y., Schryvers, A. B. & Lönnerdal, B. The N1 domain of human lactoferrin is required for internalization by caco-2 cells and targeting to the nucleus. Biochemistry 47, 10915–10920 (2008).
  31. Liao, Y., Jiang, R. & Lönnerdal, B. Biochemical and molecular impacts of lactoferrin on small intestinal growth and development during early life. Biochem. Cell Biol. 90, 476–484 (2012).
  32. Paesano, R. et al. Safety and efficacy of lactoferrin versus ferrous sulphate in curing iron deficiency and iron deficiency anaemia in hereditary thrombophilia pregnant women: an interventional study. Biometals 27, 999–1006 (2014).
  33. Lepanto, M. S. et al. Efficacy of lactoferrin oral administration in the treatment of anemia and anemia of inflammation in pregnant and non-pregnant women: An interventional study. Front. Immunol. 9, 2123 (2018).
  34. Aziz, M., Fatima, R. & Assaly, R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A meta-analysis. J. Med. Virol. 92, 2283–2285 (2020).
  35. Li, L. quan et al. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis. J. Med. Virol. 92, 577–583 (2020).
  36. Tang, N., Li, D., Wang, X. & Sun, Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 18, 844–847 (2020).
  37. Ulhaq, Z. S. & Soraya, G. V. Interleukin-6 as a potential biomarker of COVID-19 progression. Med. Mal. Infect. 50, 382–383 (2020).
  38. Xu, S. et al. Novel Anticoagulant Peptide from Lactoferrin Binding Thrombin at the Active Site and Exosite-I. J. Agric. Food Chem. 68, 3132–3139 (2020).
  39. Marietta, M., Coluccio, V. & Luppi, M. COVID-19, coagulopathy and venous thromboembolism: more questions than answers. Intern. Emerg. Med. 15, 1375–1387 (2020).
  40. Thachil, J. What do monitoring platelet counts in COVID-19 teach us? J. Thromb. Haemost. 18, 2071–2072 (2020).
  41. Zwirzitz, A. et al. Lactoferrin is a natural inhibitor of plasminogen activation. J. Biol. Chem. 293, 8600–8613 (2018).
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